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圖文并茂 | 5 分鐘看懂自噬信號通路

2018-04-12  葉子Dr

自噬簡要

- 自噬,實際上就是細胞自己吃掉自己,廢物再利用的代謝過程;

- 在正常情況下,自噬維持細胞內穩態;

- 在外界壓力、饑餓、缺氧和內質網應激等特殊情況下,自噬則是一種自我生存機制;

- 自噬機制的受損與腫瘤、神經退行性疾病、代謝相關疾病、免疫性疾病等)發病過程密切相關。

解析信號通路

按圖索驥,找找看,讓大隅良典教授獲得諾獎的 Atg13 蛋白靶點在信號通路中嗎?

接下來,讓我們深入淺出,5 分鐘看懂這個信號通路。

展開剩余92%

mTOR 激酶是自體吞噬誘導過程中關鍵的分子,激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信號通路抑制自體吞噬,負調控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信號通路促進自體吞噬。

ULK 是自噬信號通路唯一一個具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶體組裝前自噬信號是通過由 ULK1 或 ULK2、FIP200 和 mATG13 組成的 ULK 復合物的活化介導的。

ULK1 復合物在體內是連接上游營養或能量感受器 mTOR 和 AMPK 與下游自噬體形成的橋梁。磷酸化的 ULK1 一直以來都被認為是自噬的一個關鍵調控因子,目前發現 AMPK 和 mTOR 這兩個激酶可催化 ULK1 的磷酸化,這在自噬中起著十分重要的作用。

在饑餓條件下 AMPK 活化,mTOR 失活,活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位絲氨酸發生磷酸化從而促進自噬。

在營養充足的情況下 AMPK 失活,mTOR 可與 ULK1 第 757 位絲氨酸結合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用,導致 ULK1 的失活,最終關閉自噬信號。

III 級 PI3K 復合體,包括了 hVps34,Beclin-1 (酵母 Atg6 的哺乳動物同源物),p150 (酵母 Vps15 的哺乳動物同源物) 和 Atg14-like 蛋白 (Atg14L 或 Barkor) 或 抗紫外線照射相關基因 (UVRAG),都是自體吞噬誘導所需要的。

Atg 基因通過 Atg12-Atg5 和 LC3-II (Atg8-II) 復合物控制自噬體的形成。

Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10(分別為 E1 和 E2 樣酶) 的泛素樣反應與 Atg5 偶聯。然后,Atg12–Atg5 連接物與 Atg16 非共價反應形成更大的復合物。

LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成細胞質 LC3-I。LC3-I 與磷脂酰乙醇胺 (PE) 也以泛素樣反應的方式連接,這個反應需要 Atg7 和 Atg3 (分別為 E1 和 E2 樣酶)。 LC3 的脂質形式,即 LC3-II,吸附在自噬體膜上。從而將 LC3 與自噬小泡聯系起來。自噬體中 LC3 的存在,及其向低遷移形式的 LC3-II 的轉化被作為自噬發生的「指示器」。

凋亡和自噬之間同時有正的和負的聯系,兩個過程間存在廣泛信號「交談」。當營養缺乏時, 自噬具有促細胞生存的功能, 但是過多的自噬會導致自噬性細胞死亡, 這是在形態上和凋亡不同的過程。

一些促凋亡信號, 如 TNF, TRAIL 和 FADD,同樣誘導自噬。另外 Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依賴的自噬,所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

參考文獻:

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We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, for reviewing this diagram.

文章來源:CST

圖片來源:CST

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